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多家藥企“猛攻”國產新藥!流感新藥領跑
2020-03-02 181
疫情之下,新藥研發進展或受阻,但藥企創新熱情難擋。常言道:十年磨一劍。做一個新藥,亦是如此。我國新藥研發熱潮差不多經歷了十年,開始進入收獲期,甚至可以說是迸發期。目前,處于申請生產審評審批階段的國產新藥有數十件,著實讓國家藥監局老師一刻不停忙碌著。同時,也讓國內廣大患者看到生命曙光。2020年有望批準上市的10款國產新藥中,長春高新的流感疫苗新藥有望在近期獲批。
此次新型冠狀病毒肺炎疫情對國內新藥研發產生了許多影響,新藥審評審批進度、臨床試驗進度受影響,中醫藥的防控效果提高業內對中藥的關注,新冠藥物研發熱引發行業反思新藥立項思路。具體表現為:
一、新藥審評審批:鑒于人員往來的限制,審評員無法按照原先計劃進行生產現場和臨床試驗核查,直接影響審評審批進度;二、臨床試驗進度:可以說受到巨大沖擊,已經入組的受試者出現很多脫落現象,而受試者招募大面積暫停,嚴重阻礙項目進度;三、客觀評價中藥:中醫藥在此次疫情防控過程中發揮了重要作用,有望重新引起人們對中醫藥的關注并提升信心。四、新藥立項思路:新藥研發目前仍然是一窩蜂集中于癌癥領域,一方面的確仍然有巨大的臨床需求,另一方面是背后有資本的強大推動,但是對于危及公共衛生安全的傳染性疾病卻鮮有人問津。疫情當下,眾多機構企業一窩蜂開展研發,待疫情結束又有幾家能夠堅持下去,不禁讓人懷疑是不是來蹭熱度的。這不得不引起整個行業反思,也需要相關政策出臺建立一個長效機制引導鼓勵傳染性疾病藥物的研發工作,而不是大敵當前才心急火燎倉促上陣。要不然就又陷入怪圈,研發熱度隨著疫情結束快速退去,面對下一次疫情來襲,依然是一個拿不出有效治療手段的尷尬境地。
當前對新藥審評審批的一個明確要求就是,臨床急需和臨床優勢。所謂臨床急需,就是當前沒有有效治療手段,對新藥有迫切治病救人的需求;所謂臨床優勢,就是當前治療手段已經無法滿足疾病進展,期待更有效和更安全的藥物?;谏鲜鰞牲c,我們一起來展望一下哪些新藥值得關注,有望在2020年批準上市。
泰它西普
不少80后可能還記得中學時候,有一部網絡小說風靡校園,那便是痞子蔡的《第一次的親密接觸》。網絡昵稱“輕舞飛揚”的女主人公罹患一種疾病,稱為“蝴蝶病”。這種病的學名便是系統性紅斑狼瘡。
系統性紅斑狼瘡是一種復雜的系統性自身免疫疫病,常常導致多器官、多系統損害,是危及生命的重大疾病,多發于育齡期女性。批準上市的對癥治療藥物只有1955年的羥氯喹和2011年的貝利尤單抗,也都已經在我國批準上市,但仍然難以滿足臨床需求。
泰它西普,是由榮昌生物研發的BLyS/APRIL雙靶點生物藥。貝利尤單抗是一款BLyS抑制劑,而泰它西普則能同時抑制BLyS和APRIL兩個細胞因子,有效阻斷B淋巴細胞的分化成熟,抑制過度的免疫反應,達到治療相關自身免疫疾病的目的。在一項關鍵性臨床研究中,共入組249例患者。結果顯示,泰它西普治療組與安慰劑對照組之間臨床應答率差異顯著,具有統計學意義,達到臨床試驗主要終點。其中泰它西普高劑量組48周應答率達到79.2%,安慰劑對照組應答率為32.0%。泰它西普在安全性方面也表現優異,病人耐受性良好。
泰它西普上市申請已于2019年11月受理,2019年12月納入優先審評程序。
賽帕利單抗
繼信達、君實、恒瑞和百濟神州之后,譽衡生物成為第五家PD-1單抗藥物申請上市的本土企業,加上已經批準進口的兩家PD-1單抗和兩家PD-L1單抗,這個賽道越發擁擠。
賽帕利單抗是由譽衡生物委托藥明生物研發,用于治療二線以上復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)患者。
與前四家本土企業在研發PD-1單抗過程中以我為主不同,譽衡生物基本上是完全由合作伙伴藥明生物操盤。作為一家傳統的制藥公司,譽衡生物進入生物藥領域完全是白手起家,直接借助藥明生物的力量。母公司譽衡藥業預告2019年凈利潤虧損26億-24億元,同比下滑2165.24%-2006.37%。受國家重點監控藥品目錄、地方醫保等醫藥政策的影響,原本的明星產品業績都大幅下滑,急需大品種彌補損失,賽帕利單抗就被寄予厚望。但是,四個國產PD-1單抗中有3個產品都批準用于治療霍奇金淋巴瘤,因此賽帕利單抗即便獲批,如何殺出重圍也是一項重大挑戰。
賽帕利單抗由北京大學腫瘤醫院牽頭及全國各省市多家臨床腫瘤科研機構共同參與完成臨床試驗申報的國內首個經過轉基因大鼠平臺篩選的重組全人抗PD-1單克隆抗體,通過重新激活腫瘤患者的自身免疫系統從而達到廣譜抗腫瘤作用,其在與其它抗腫瘤藥物的聯合用藥方面具有廣闊的應用前景。賽帕利單抗是經過轉基因大鼠平臺自然選擇的全人抗,旨在進一步減少這類藥物的免疫原性,從而支持其在臨床上的更為廣泛、長期的應用?;?00多例臨床應用的數據顯示,賽帕利單抗在多種血液及實體腫瘤患者應用的耐受性及安全性良好。
賽帕利單抗(GLS-010注射液)的上市申請已于2020年2月受理。
澤布替尼
澤布替尼是百濟神州研發的一種小分子布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑,可抑制BTK并降低脫靶效應。
在一項澤布替尼用于治療復發或難治性套細胞淋巴瘤患者的單臂多中心關鍵性2期研究中,共納入86名復發或難治套細胞淋巴瘤患者。中位隨訪18.4個月,研究者評估的最佳ORR為84%,CR達到78%。較第一代BTK抑制劑提高療效之外,澤布替尼的房顫、繼發性腫瘤、腫瘤溶解綜合征的發生率均為0。在一項澤布替尼用于治療復發或難治性或初治慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤患者的開放性、劑量遞增、單臂、全球1/2期臨床試驗中,共入組123例患者,在中位隨訪時間為29.5個月的情況下,ORR為95.9%(118/123),PR率為73.2%(90/123);伴有淋巴增多的PR率為6.5%(8/123);CR率為16.3%(20/123)。
澤布替尼上市申請已先后于2018年8月和10月受理,針對治療復發或難治性套細胞淋巴瘤與復發難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤。這兩項申請均已納入優先審評。
澤布替尼已于2019年11月以突破性療法資格被美國FDA批準上市,用于治療先前至少接受過一次治療的成年套細胞淋巴瘤患者。這是第一個中國本土研發新藥被美國FDA批準上市,具有里程碑意義。
奧布替尼
奧布替尼也是一種BTK抑制劑,是由世界著名結構生物學家施一公教授創立的諾誠健華研發。
在一項單臂、開放性、多中心的奧布替尼作為單藥治療難治慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤患者的II期臨床研究試驗中,共入組80例患者,中位隨訪時間8.7個月。研究結果顯示由IRC評估的總體ORR為88.8%,其中完全緩解率(CR/CRi)為3.8%,部分緩解率(PR/PR-L)為85.0%,中位DOR和PFS尚未達到。亞組分析顯示17p缺失的ORR為100%。常見不良事件多為一級或二級,主要包括血小板減少和中性粒細胞減少、呼吸系統感染等,未觀察到房顫或繼發性惡性腫瘤。奧布替尼上市申請已于2019年11月受理,針對治療復發或難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤。2020年1月,納入優先審評目錄。
索凡替尼
神經內分泌瘤(NET)是一類起源于神經內分泌細胞、能夠產生生物活性胺和/或多肽激素的腫瘤。按照起源,神經內分泌瘤通常分為胰腺神經內分泌瘤(pNET)和非胰腺神經內分泌瘤(ep-NET)。目前,pNET患者可選的靶向藥物僅有多靶點抑制劑舒尼替尼和mTOR抑制劑依維莫司。唯一可用于治療ep-NET的靶向藥物為依維莫司。在中國,ep-NET的治療依然面臨著靶向藥物匱乏的尷尬處境,未獲滿足的醫療需求極為迫切。
索凡替尼是和記黃埔醫藥研發的一種新型口服抗血管生成-免疫調節激酶抑制劑,可通過抑制血管內皮生長因子受體(VEGFR1、2、3)和成纖維細胞生長因子受體(FGFR1)來抑制血管生成,也可通過抑制集落刺激因子-1受體(CSF-1R)來調節腫瘤相關巨噬細胞,促進機體對腫瘤細胞的免疫應答。
索凡替尼針對ep-NET的III期臨床研究SANET-ep經獨立數據監察委員會對SANET-ep數據預先設定的中期分析表明,索凡替尼已經成功達到PFS的預設主要療效終點,因此決定提前終止研究。臨床試驗結果顯示,與安慰劑相比,索凡替尼能夠顯著延長研究者評估的PFS(9.2個月 vs 3.8個月),風險比(HR)為0.334[95%可信區間(CI)為0.223~0.449],P<0.0001。對于各個亞組,都能觀察到索凡替尼帶來的PFS獲益。此外,索凡替尼在ORR(10.3% vs. 0%)、DCR(86.5% vs. 65.6%)等次要研究終點方面也優于安慰劑組。且亞組分析顯示,索凡替尼在不同NET分級、年齡、性別、ECOG評分等各個亞組中均表現出了良好的療效。
索凡替尼上市申請已于2019年11月受理,并于2019年12月納入優先審評程序。此外,2019年11月,美國FDA授予孤兒藥資格用于胰腺神經內分泌腫瘤的治療。
與第一個上市產品呋喹替尼與禮來分享中國區商業權益不同的是,和記黃埔醫藥保留索凡替尼在全球的所有權利。
氟唑帕利
氟唑帕利是恒瑞醫藥研發的一種聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase , PARP)抑制劑,可特異性殺傷BRCA突變的腫瘤細胞。一項氟唑帕利治療既往經過二線及以上化療的伴有BRCA1/2致病性或疑似致病性突變的復發性卵巢癌的單臂、多中心臨床研究,共計入組113例受試者接受藥物治療,截至2019年7月的研究數據表明,氟唑帕利在既往經過二線及以上化療的伴有BRCA1/2 致病性或疑似致病性突變的復發性卵巢癌患者中療效達到并超過預設,且毒性可控、可耐受。
氟唑帕利上市申請已于2019年10月受理,并于2020年1月納入優先審評。
同類產品,阿斯利康的奧拉帕利于2018年8月首次獲得中國批準用于治療卵巢癌,成為國內首個也是目前唯一獲批的小分子靶向PARP抑制劑,近期又被批準用于BRCA突變晚期卵巢癌患者的一線維持治療。此外,奧拉帕利也成功進入了2019年版醫保目錄。這是氟唑帕利的最大競品。
康泰唑胺
過去十年,我國醫療機構大力推行抗菌藥分級管理制度,明確各級醫療機構使用抗菌藥的品種和數量,規范醫務人員根據患者病情合理使用抗菌藥,同時各地紛紛取消和限制門急診輸液服務。經過這幾年大力度整治,從2010年到2017年,全國住院患者平均抗菌藥物使用率從67.3%下降到36.8%;門診患者抗菌藥物使用率從19.4%下降到7.7%。我國細菌和真菌耐藥趨勢總體平穩,臨床合理用藥水平不斷提升。
在這樣的背景之下,原本如火如荼的抗菌藥,特別是抗生素研發熱情大幅下降。即使如此,盟科醫藥在國內創新藥研發處于萌芽階段的2008年就致力于新型抗生素研發。2019年12月,盟科醫藥提交康泰唑胺上市申請并獲得受理,用于治療復雜性皮膚及軟組織感染(cSSTI)??堤┻虬吩谥袊@得了“重大新藥創制”專項支持,并且在美國獲得了FDA授予的QIDP和快速審評(Fast Track)認定。2020年1月納入特殊審批目錄。
在一項涉及中國50家臨床機構的雙盲試驗中,在臨床可評價(CE)人群中,康泰唑胺在治愈檢驗期(TOC,最后一次給藥后的 7-14 天)訪視時的臨床治愈率(93.0%)和利奈唑胺(93.4%)相當[組間差值-0.4%,95%可信區間(Cl)為(-4.4%,3.7%)],達到了非劣效界值-10%的目標。此外,所有次要療效指標,包括治療結束訪視(EOT)時的臨床治愈率,TOC 訪視時的微生物清除率,和 TOC 訪視時綜合反應率,兩組間差值的 95%可信區間下限也均大于-10%的界值,證明兩者療效相當。
但是,在血液學檢查中,康泰唑胺組的不良反應發生率要低于利奈唑胺組。特別是,在接受治療超過10天的患者中,在治療結束訪視時血小板計數相比基線下降超過30%的患者,利奈唑胺組為25.4%,而康泰唑胺組僅為2.5%??堤┻虬芬彩侨蚴讉€噁唑烷酮類,在三期臨床試驗中證明血液學毒性優于利奈唑胺的重大突破。
鼻噴凍干流感減毒活疫苗
隨著2018年初的一篇《流感下的北京中年》在朋友圈傳開,人們的流感預防意識達到一個峰值,流感疫苗注射熱情迅速膨脹。然而,由于山東疫苗事件和長春長生疫苗事件相繼發生,以及行業內多家主要流感疫苗生產企業因為各自原因造成產量極具減少,原本年年有剩余的流感疫苗到了2019年變得一針難求了。
國內使用的流感疫苗主要包括流感亞單位疫苗和流感裂解疫苗,均為滅活疫苗。而流感減毒活疫苗保留了野生毒株具有免疫活性的成分,通過自然感染途徑進入體內。與傳統滅活疫苗相比,流感減毒活疫苗的優勢在于:(1)采用更為簡單、經濟、而且與自然感染途徑一致的鼻內噴霧方式免疫接種;(2)能誘導產生細胞免疫應答和黏膜局部免疫應答;(3)免疫效應持續時間更長,能夠對抗原漂移的病毒株有一定的交叉保護作用。
本品是與世界衛生組織(WHO)合作開展的項目,已納入全球流感行動計劃,是目前國內唯一經病原學保護效果評價的流感疫苗。鼻噴流感減毒活疫苗改變了原有的接種模式,通過鼻粘膜給藥方式,為人體形成第一道免疫防線,技術成熟,全球已使用數億劑次。
長春高新旗下百克生物研發的三價鼻噴流感疫苗于2017年11月提交上市申請,并于2018年6月納入優先審評。根據長春高新2019年10月31日披露,鼻噴流感疫苗生產現場檢查現場工作已經完成。2019年12月12日公告,鑒于鼻噴減毒流感疫苗生產批件正處于國家藥品監督管理部門審批階段及流感疫苗季節性銷售的特點,決定將鼻噴減毒流感疫苗投產時間延期至2020年6月。
2月14日,百克生物的鼻噴凍干流感減毒活疫苗的新藥上市申請審評審批狀態變更為“在審批”。2月26日,國家藥監局顯示該藥品已發送藥品批件。鼻噴凍干流感減毒活疫苗有望成為本文10款新藥中首先獲批的流感疫苗新藥。
黃花蒿花粉變應原舌下滴劑
過敏是一種相當煩人的病癥,通常并不致死,但對生活質量有非常大的影響。常見的過敏源包括柳絮、花粉、寵物、食物等。其中,花粉致敏植物的生長具有較顯著的地域性。在我國,蒿屬植物主要存在于在北方地區,由于其花粉產量大,在夏秋開花時節,花粉在空氣中濃度將保持較高水平,致敏性強。因此,我國的蒿屬花粉過敏多發于北方地區。
我武生物研發的黃花蒿花粉變應原舌下滴劑主要用于蒿屬花粉過敏引起的變應性鼻炎的脫敏治療。
我武生物披露,3期臨床試驗結果顯黃花蒿粉滴劑相較安慰劑在各項療效指標上均表現出了顯著性優勢,且未出現與試驗藥物肯定有關或可能有關的嚴重不良事件。該產品針對兒童變應性鼻炎的3期臨床試驗目前正在北京兒童醫院開展。
黃花蒿花粉變應原舌下滴劑上市申請于2019年4月受理,并于2019年8月納入優先審評。我武生物披露,2019年9月現場檢查通知。
我武生物核心產品粉塵螨滴劑的主要銷售地區為南方。如果黃花蒿粉滴劑順利批準,將有助于開發相對薄弱的北方市場,形成“南螨北蒿”的銷售格局。
桑枝總生物堿片
隨著我國老齡化現象日趨嚴重,加上生活節奏和飲食結構的變化,糖尿病在我國發病率逐年升高,相關藥物的需求也越來越高。目前除了二甲雙胍、阿卡波糖和胰島素類等老藥之外,近年來GLP-1、DPP-4和SGLT類藥物也陸續批準上市,為患者提供了更多控糖選擇。
桑枝總生物堿片由北京五和博澳藥業有限公司與中國醫學科學院藥物研究所共同研發,是一種用于治療2型糖尿病的有效部位創新中藥。
桑枝為??浦参锷orus alba L.的干燥嫩枝,有祛風濕,利關節,行水氣的功能,用于治療風寒濕痹,四肢拘攣,腳氣浮腫,肌體風癢?,F代醫學研究表明,桑屬植物中的多羥基生物堿類化合物具有α-葡萄糖苷酶抑制活性,有很好的降血糖功能。通過對桑枝不同提取部位α-葡萄糖苷酶抑制活性的比較,發現桑枝降血糖的有效成分主要存在于桑枝水溶性提取物中的總生物堿部位。事實上,桑枝是桑樹種植過程中的廢棄物,原材料供應充足且成本低,做到變廢為寶。
桑枝總生物堿片的有效成分為一組生物堿,物質基礎明確,質量可控,作用機理與國際公認的α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖類似。在以阿卡波糖為陽性對照,以糖化血紅蛋白為指標的非劣臨床研究中,結果表明兩者降糖療效相當,但桑枝總生物堿片的胃腸脹氣不良反應顯著降低。
桑枝總生物堿片上市申請于2017年12月受理,不過直到2018年11月才由CDE承辦,并于2019年1月納入優先審評。
展望
其實,目前正在CDE審評的國產新藥上市申請還有很多,上述10款只是具有一定代表性。還有其他不少藥物也都各有特色。但篇幅有限,不一一列舉。從上述10款,不難看出研發熱點還是集中在化學藥,但是生物藥已經有趕超之勢,特別是PD-1單抗藥物的批準上市數量已經在世界處于領先地位。從適應癥來看,抗癌藥地位依然不可撼動,說明癌癥的臨床需求還遠遠未被滿足,同時也離不開背后資本支持。
另外不得不提一下的是中藥產品的研發越發困難,回顧過往基本每年都只批準2個新藥。不過,2019年12月《中共中央國務院關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》的發布必將助推中藥新藥研發的熱情,或許中藥創新藥也會迎來新的春天,特別是業內一直在翹首以待的經典名方藥物。
下一版《藥品注冊管理辦法》目前正在修訂中,其中關于藥品上市注冊申請審評時限調整為“200個工作日”,優先審評程序審評時限為“120個工作日”或許是“130個工作日”,臨床急需境外已上市罕見病用藥獲準進入優先審評程序的審評時限為“60個工作日”或許是“70個工作日”,相當于10個月,6個半月和3個半月。這對于企業和患者來說,無疑是好消息,可以看到產品批準上市有明確預期。雖然辦法還沒正式實施,但藥監局已經在朝著規定時限努力。
總之,希望大家一起努力,不僅僅要將疫情的負面影響降低到最小,也要從中獲得一些啟發為今后的新藥研發提供更多經驗教訓和工作思路。
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